Διαταραχές γενετικής αποτύπωσης

Με τον όρο γενωμική αποτύπωση (genomic imprinting) εννοείται η ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου ανάλογα με το φύλο του γονέα από τον οποίο αυτό προέρχεται. Κύριος μηχανισμός αποτύπωσης είναι η μεθυλίωση.

Imprinting Disorders

  1. Σύνδρομο Prader Willi (15q11.2-q13)

    Το σύνδρομο Prader-Willi (PWS) χαρακτηρίζεται από σοβαρή υποτονία και σιτιστικές δυσκολίες στην πρώιμη βρεφική ζωή και αντίθετα σοβαρή υπερφαγία και τελικά νοσογόνο παχυσαρκία από την πρώιμη παιδική ηλικία. Συνυπάρχει καθυστέρηση στην επίτευξη των κινητικών ορόσημων και στην ανάπτυξη του λόγου, ενώ υπάρχει και ένας βαθμός γνωστικού ελλείμματος. Ο συμπεριφορικός φαινότυπος είναι χαρακτηριστικός με εκρήξεις θυμού, πείσμα και χειριστική συμπεριφορά με ιδεοψυχαναγκαστικά στοιχεία. Τα παιδιά αυτά, εάν δεν χορηγηθεί αυξητική ορμόνη, έχουν τελικό κοντό ανάστημα και υπογοναδισμό με ατελή ενήβωση και στη συνέχεια στειρότητα. Επίσης εμφανίζουν χαρακτηριστικό προσωπείο (μικρά αμυγδαλωτά μάτια, στενό μέτωπο, μικρό στόμα, μικρά χέρια και πόδια) και συχνά στραβισμό και σκολίωση. Το PWS προέρχεται από την απουσία έκφρασης κάποιων αποτυπωμένων γονιδίων σε μια συγκεκριμένη κρίσιμη περιοχή του πατρικού χρωμοσώματος 15 (15q11.2-q13) (Prader-Willi critical region , PWCR). Η απουσία έκφρασης των γονιδίων αυτών μπορεί να γίνει είτε με έλλειμμα στο πατρικό χρωμόσωμα 15 (70-75% των περιπτώσεων), είτε με παρουσία 2 μητρικών χρωμοσωμάτων 15 (μονογονεϊκή δισωμία, UPD) και σπανίως με βλάβη στην αποτύπωση της περιοχής PWCR. Για τη διάγνωση του PWS χρησιμοποιούνται καλά καθιερωμένα κλινικά κριτήρια, αλλά η επιβεβαίωση γίνεται με την εξέταση μεθυλίωσης του DNA στην κρίσιμη περιοχή του χρωμοσώματος 15. Η αντιμετώπιση βασίζεται στην επίτευξη καλής σίτισης και θρέψης στην βρεφική ηλικία και μυϊκή ενδυνάμωση μέσω φυσιοθεραπειών. Στην παιδική ηλικία είναι θεμελιώδης η αυστηρή παρακολούθηση του δείκτη μάζας σώματος και της σωματικής αύξησης για αποφυγή της παχυσαρκίας.

  2. Σύνδρομο Angelman (15q11.2-q13)

    Tο σ. Angelman (AS) χαρακτηρίζεται από σοβαρή αναπτυξιακή καθυστέρηση/νοητική υστέρηση, απουσία λόγου, αστάθεια βάδισης, τρόμο άκρων και χαρακτηριστική συμπεριφορά με απρόσφορο γέλωτα, μικροκεφαλία και σπασμούς. Τα πρώτα ευρήματα παρουσιάζονται σε ηλικία περίπου 6 μηνών, αλλά η διάγνωση γίνεται πιθανότερη μετά το 1ο έτος ζωής. Η διάγνωση του AS γίνεται μέσω κλινικών κριτηρίων και επιβεβαιώνεται με γενετική ανάλυση της περιοχής 15q11.2-q13 κατά την οποία διαπιστώνεται σε 70-80% των περιστατικών βλάβη στη έκφραση του μητρικού χρωμοσώματος 15, το αντίθετο δηλαδή από το σύνδρομο Prader-Willi και αφορά έλλειμμα, μονογονεϊκή δισωμία ή βλάβη του κέντρου αποτύπωσης. Σε 1-2 % μπορεί να υπάρχει μεγάλη ανακατάταξη και σε 10-30% μετάλλαξη του γονιδίου UBE3A που εδράζεται στην περιοχή 15q11.2-q13. Η μελέτη μεθυλίωσης και η μοριακή ανάλυση DNA του γονιδίου UBE3A ταυτοποιούν περίπου το 90% των περιπτώσεων AS. Τα παιδιά με AS λαμβάνουν έντονη αντιεπιληπτική θεραπεία για την αντιμετώπισης των σπασμών και η φροντίδα τους εστιάζεται στη διαχείριση των σιτιστικών δυσκολιών, της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, δυσκοιλιότητας και του στραβισμού. Απαιραίτητη είναι επίσης η φυσιοθεραπεία, εργοθεραπεία και λογοθεραπεία με έμφαση στις μη λεκτικές μεθόδους επικοινωνίας. Επίσης πολύ σημαντική είναι η παρακολούθηση και αντιμετώπιση της σκολίωσης. Η σωστή γενετική συμβουλευτική προϋποθέτει γνώση του μηχανισμού απώλειας λειτουργικότητας του μητρικού UBE3A γονιδίου. Ο κίνδυνος επανάληψης σε επόμενη κύηση είναι μικρός (<1%) εάν η βλάβη στο άτομο-δείκτη είναι έλλειμμα ή μονογονεϊκή δισωμία και ανεβαίνει στο 50% αν είναι σφάλμα αποτύπωσης ή μετάλλαξη του UBE3A γονιδίου.

  3. Σύνδρομο Beckwith-Wiedemann

    Το σύνδρομο Beckwith-Wiedemann (BWS) είναι μια διαταραχή της ανάπτυξης που χαρακτηρίζεται από επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας στη νεογνική ζωή, μακροσωμία, μακρογλωσσία, ημιϋπερπλασία, ομαφαλοκήλη και όγκους εμβρυονικής προέλευσης (για παράδειγμα όγκο Wilms, ηπατοβλάστωμα, νευροβλάστωμα και ραβδομυοσάρκωμα), σπλαγχνομεγαλία, υπερπλασία επινεφριδίων και νεφρικές ανωμαλίες του τύπου της μυελώδους νεφρικής δυσπλασίας, νεφρασβέστωσης, μυελώδους σπογγώδους νεφρού και νεφρομεγαλίας. Μορφολογικά, παρατηρούνται και ωτικές εντομές και βοθρία. Το BWS θεωρείται ένα κλινικό πλαίσιο εντός του οποίου τα προσβεβλημένα άτομα μπορεί να παρουσιάζουν όλα ή 1 με 2 κλινικά χαρακτηριστικά. Η υπογλυκαιμία, καρδιομυοπάθεια, μακρογλωσσία, οι όγκοι και οι επιπλοκές πιθανής προωρότητας συμβάλλουν στην αυξημένη θνητότητα της νόσου, που όμως έχει πλέον βελτιωθεί με τη δυνατότητα πρώιμης αναγνώρισης και διάγνωσης. Η μακρογλωσσία και η μακροσωμία αναγνωρίζονται συνήθως πέριξ της γέννησης, ενώ ετήσιος ρυθμός αύξησης μειώνεται μετά τα 7 ή 8 έτη. Η ημιϋπερπλασία μπορεί να επηρεάζει τμηματικές περιοχές του σώματος ή επιλεγμένα όργανα και ιστούς. Η κλινική διάγνωση του BWS μπορεί να επιβεβαιωθεί με σύνθετες γενετικές εξετάσεις. Σε περίπου 1% των πασχόντων ανιχνεύονται ανακατατάξεις στην χρωμοσωμική περιοχή 11p15 με την τεχνολογία CMA (chromosomal microarray analysis). Σε 50% των πασχόντων υπάρχει απώλεια μεθυλίωσης του κέντρου αποτύπωσης 2 (Imprinting Center 2, IC2) στο μητρικό χρωμόσωμα 11 (11p15). Σε ένα άλλο 20% ανευρίσκεται πατρική μονογονεϊκή δισωμία για την περιοχή 11p15. Σε ένα 5% παρατηρείται περίσσεια μεθυλίωσης στo κέντρο αποτύπωσης 1 (IC1) της μητρικής περιοχής 11p15. Για τις επιγενετικές αλλαγές μεθυλίωσης διενεργούνται τεστ μεθυλίωσης. Επίσης, 5-10% των σποραδικών περιπτώσεων φέρει μετάλλαξη στο γονίδιο CDKN1C και το ποσοστό αυτό ανεβαίνει στο 40% στις οικογενείς περιπτώσεις και ανευρίσκεται με μοριακή ανάλυση DNA (Sanger sequencing ) στο γονίδιο αυτό. Ως προς την αντιμετώπιση, είναι κρίσιμη η αντιμετώπιση της υπογλυκαιμίας στη νεογνική περίοδο για αποφυγή επιπλοκών από το Κεντικό Νευρικό Σύστημα. Η ομφαλοκήλη μπορεί να αντιμετωπισθεί χειρουργικά. Ενδεχομένως μπορεί να απαιτηθεί ρινογαστρικός σωλήνας σίτισης ή χειρισμός του αεραγωγού αν η μακρογλωσσία είναι σοβαρή και σε δεύτερο χρόνο να αντιμετωπισθεί και αυτή χειρουργικά όπως και η ημιυπερπλασία αν είναι σοβαρή. Η αντιμετώπιση των όγκων ακολουθεί τα τρέχοντα παιδιατρικά πρωτόκολλα και συστήνεται η νεφρολογική και καρδιολογική συστηματική παρακολούθηση με αυξημένη επαγρύπνηση και τακτική υπερηχογραφική εξέταση των εσωτερικών οργάνων. Η πρώιμη αναπτυξιολογική παρέμβαση είναι απαραίτητη σε αναπτυξιακή καθυστέρηση.

  4. Σύνδρομο Silver-Russell

    Το σύνδρομο Silver-Russell (SRS) τυπικά χαρακτηρίζεται από ασύμμετρη διακοπή της εμβρυϊκής αύξησης οδηγώντας σε γέννηση μικρών για την ηλικία κύησης νεογνών (Small for Gestation Age, SGA) με σχετική μακροκεφαλία. Άλλα τυπικά ευρήματα είναι το προέχον μέτωπο και η αναστολή της αύξησης μετά τη γέννηση με σιτιστικές δυσκολίες. Άλλα σημαντικά κλινικά χαρακτηριστικά είναι το τριγωνικό πρόσωπο, η κλινοδακτυλία 5ου δακτύλου, η μικρογναθία με στενό πηγούνι και ουρογεννητικές ανωμαλίες. Εμφανίζεται επίσης ασυμμετρία άκρων, ενώ η περίμετρος κεφαλής εξελίσσεται φυσιολογικά. Το τελικό μέσο αναστημα όμως είναι πολύ χαμηλό (~3.1±1.4 SD κάτω από τη μέση τιμή). Η κλινική διάγνωση τίθεται με το ευαίσθητο scoring system των Netchine-Harbison (NH-CSS). Η γενετική διάγνωση είναι σύνθετη καθώς το SRS είναι ετερογενής διαταραχή και δίνει οριστικά αποτελέσματα σε περίπου 60% των περιπτώσεων. Στο 35-50% των πασχόντων σημειώνεται στις μελέτες μεθυλίωσης υπομεθυλίωση του πατρικού κέντρου αποτύπωσης (H19/IGF2 imprinting center 1) της περιοχής 11p15.5, ενώ στο 7-10% των περιπτώσεων σημειώνεται μητρική μονογονεϊκή δισωμία. Στην χρωμοσωμική ανάλυση με μικροσυστοιχίες (CMA) μπορεί να ανευρεθούν σπανίως μικροελλείμματα, μικροδιπλασιασμοί και μεταθέσεις που αφορούν και το χρωμόσωμα 7 και σε μοριακή ανάλυση DNA (Sanger sequencing, NGS-panels, CES, WES) μπορεί να βρεθούν παθογόνες μεταλλαγές στα γονίδια CDKN1C, IGF2, PLAG1 και HMGA2. Στα παιδιά με SRS η προσέγγιση είναι πολυσυστηματική και πρέπει να αρχίζει πρώιμα για τη βέλτιστη εξέλιξή τους.

Accessibility