Σύνδρομα μικροελλειμμάτων/μικροδιπλασιασμών

Τα χρωμοσωμικά ελλείμματα μεγέθους > 5 εκατομμυρίων βάσεων DNA ή μεγαβάσεων (Mb) είναι συνήθως ορατά στο οπτικό μικροσκόπιο με τις συνήθεις τεχνικές (καρυότυπο). Tα πολύ μικρά όμως χρωμοσωμικά ελλείμματα ή υπομικροσκοπικές ελλείψεις μεγέθους έως 5 Mb ανιχνεύονται μόνο με εξειδικευμένες τεχνικές όπως ο φθορίζων in situ υβριδισμός (FISH, Fluorescent in situ Hybridisation), η πολλαπλή ενίσχυση ανιχνευτών εξαρτώμενη από την αντίδραση λιγάσης (MLPA, Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) και κυρίως ο μοριακός καρυότυπος ή ανάλυση συγκριτικού γενωμικού υβριδισμού με μικροσυστοιχίες (Microarray Comparative Genomic Hybridization Analysis,Array-CGH). Τα μικροελλείμματα αυτά έχουν τυπικά μέγεθος 1 με 3 Mb και περιλαμβάνουν πολλά συνεχόμενα γονίδια (contiguous genes). Το ακριβές μέγεθος και εντόπιση ενός μικροελλείμματος που προκαλεί ένα γενετικό σύνδρομο μπορεί να ποικίλλει, αλλά πάντα υπάρχει μια συγκεκριμένη «κρίσιμη περιοχή» που συνήθως εμπλέκεται σε κάθε παθολογικό αποτέλεσμα (φαινότυπο). Αντίστοιχα, υπομικροσκοπικοί χρωμοσωμικοί διπλασιασμοί (μεγέθους 1-3 Mb) μπορεί να έχουν παθολογικό φαινοτυπικό αποτέλεσμα, αλλά μικρότερης βαρύτητας σε σχέση με το σύνδρομο μικροελλείμματος του ίδιου χρωμοσωμικού τμήματος. Παραδείγματα τέτοιων συνδρόμων είναι τα παρακάτω:

  1. 22q11.2 DELETION SYNDROME (DIGEORGE SYNDROME, VELOCARDIOFACIAL SYNDROME, VSFS)- Σύνδρομο 22q11.2del ή σ. Di George ή υπερωιοκαρδιοπροσωπικό σ.

    Οι ασθενείς με το σύνδρομο 22q11.2del (22q11.2 DS) ή σύνδρομο Di George ή Velocardiofacial s. παρουσιάζουν ένα ευρύ φάσμα χαρακτηριστικών με μεγάλη ποικιλομορφία ακόμα και εντός της ίδιας οικογένειας. Η συχνότητα εμφάνισης είναι 1 στις 1000 χαμηλού κινδύνου κυήσεις (Goldenberg P, 2018). Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις του 22q11.2 DS περιλαμβάνουν συγγενή καρδιοπάθεια, ιδίως κωνοστελεχικές δυσπλασίες (μεσοκοιλιακό έλλειμμα, τετραλογία Fallot, διακοπτόμενο αορτικό τόξο και αρτηριακός κορμό), ανωμαλίες της υπερώας (υπερωιοφαρυγγική ανεπάρκεια, σχιστία υπερώας και δισχιδή σταφυλή), ανοσοανεπάρκεια, χαρακτηριστικό προσωπείο, υπασβεσταιμία/υποπαραθυρεοειδισμό και μαθησιακές δυσκολίες. Επίσης, παρατηρούνται βαρηκοΐα (νευροαισθητήρια και αγωγιμότητας) και ανωμαλίες από το γαστρεντερικό σύστημα, τους οφθαλμούς, το κεντρικό νευρικό σύστημα, το σκελετό και το ουρογεννητικό σύστημα. Οι ασθενείς αυτοί είναι επιρρεπείς σε ψυχικές διαταραχές και αυτοάνοσα νοσήματα. Η διάγνωση του 22q11.2DS γίνεται με την ταυτοποίηση του ετερόζυγου ελλείμματος στο μακρό σκέλος του χρωμοσώματος 22 (22q11.2) στην εξέταση array-CGH (μοριακό καρυότυπο). Θεραπευτικά, γίνεται αντιμετώπιση των ξεχωριστών εκδηλώσεων του συνδρόμου.

  2. Σύνδρομο Williams

    Το Williams syndrome (WS) είναι ένα αυτοσωμικό επικρατές νόσημα με συνήθως σποραδική εμφάνιση και συχνότητα 1:10000 γεννήσεις. Χαρακτηρίζεται από καρδιαγγειακή νόσο (αρτηριοπάθεια ελαστίνης, περιφερική πνευμονική υπέρταση, υπερβαλβιδική αορτική στένωση, αρτηριακή υπέρταση), συγκεκριμένα χαρακτηριστικά προσώπου, διαταραχές του συνδετικού ιστού, ήπια αναπτυξιακή καθυστέρηση, ειδικό γνωσιακό προφίλ, μοναδικά χαρακτηριστικά στην προσωπικότητα, καθυστέρηση αύξησης και ενδοκρινικές διαταραχές (υπερασβεστιαιμία, υπερασβεστιουρία, υποθυρεοειδισμό και πρώιμη ήβη). Οι σιτιστικές δυσκολίες οδηγούν σε χαμηλή πρόσληψη βάρους στη βρεφική ηλικία, ενώ λόγω υποτονίας από τη γέννηση και υπερελαστικότητας των αρθρώσεων μπορεί να υπάρξει καθυστέρηση στην επίτευξη των ορόσημων της κινητικής ανάπτυξης. Η γενετική διάγνωση τεκμηριώνεται με την ταυτοποίηση ελλείμματος στην περιοχή 7q11.23 του χρωμοσώματος 7 που περιλαμβάνει την κρίσιμη περιοχή για το σ. Williams’s η οποία απαραίτητα περιλαμβάνει το γονίδιο της ελαστίνης (ELN gene). To έλλειμμα των συνεχόμενων γονιδίων (contiguous gene deletion) της συγκεκριμένης περιοχής του χρωμοσώματος 7 μπορεί να ανιχνευθεί με μοριακό καρυότυπο (array-CGH analysis) ή FISH/MLPA ανάλυση. Η τακτική παρακολούθηση των παιδιών με σ. Williams’s γίνεται με συνεργασία πολλών ειδικοτήτων με συγκεκριμένα πρωτόκολλα ανά ηλικία και ανάλογα με τη συχνότητα και τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Εξέχουσας σημασίας για τα παιδιά αυτά είναι η καλή καρδιαγγειακή παρακολούθηση.

  3. Σύνδρομο Koolen-de Vries

    To σύνδρομο Koolen-de Vries (KdVS) έχει συχνότητα περίπου 1:16000 γεννήσεις και χαρακτηρίζεται από ήπια έως μέτρια αναπτυξιακή καθυστέρηση/νοητική υστέρηση, υποτονία από τη γέννηση, δυσμορφικά χαρακτηριστικά, συγγενείς ανωμαλίες και προβλήματα συμπεριφοράς. Καθυστέρηση λόγου εμφανίζει το 100% των παιδιών, επιληψία περίπου το 1/3, συγγενή καρδιοπάθεια το 25-50% και ανωμαλίες ουροποιητικού συστήματος επίσης το 25-50%. Η προσωπικότητα των παιδιών περιγράφεται ως φιλική και αξιαγάπητη. Για τη γενετική διάγνωση του σ. Koolen de Vries πρεπει να ανευρεθεί με ανάλυση array-CGH είτε ετερόζυγο έλλειμμα μεγέθους 500-600 Κb στο χρωμόσωμα 17 (περιοχή 17q21.31) που περιέχει το γονίδιο KANSL1, είτε ετερόζυγη μετάλλαξη στο γονίδιο KANSL1 με μοριακή ανάλυση DNA.

  4. Σύνδρομο Phelan-McDermid

    Το σύνδρομο Phelan-Mc Dermid κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατητικό τρόπο, έχει μια υπολογιζόμενη συχνότητα (1:8000-15000) και χαρακτηρίζεται από νεογνική υποτονία, πλήρη απουσία λόγου ή σοβαρή καθυστέρηση λόγου, μέτρια έως βαριά αναπτυξιακή καθυστέρηση και ελάσσονα δυσμορφικά χαρακτηριστικά. Άλλα συνοδά χαρακτηριστικά είναι τα μεγάλα, σαρκώδη χέρια, τα δυσπλαστικά νύχια και η μειωμένη εφίδρωση που έχει ως συνέπεια την τάση για θερμοπληξία. Το φυσιολογικό ανάστημα και η φυσιολογική περίμετρος κεφαλής διαχωρίζει το σ. Phelan-Mc Dermid από άλλες αυτοσωμικές επικρατητικές διαταραχές. Τα παιδιά εμφανίζουν και χαρακτηριστική συμπεριφορά, δηλαδή τάση για μάσηση διαφόρων αντικειμένων πλην τροφής, μειωμένη αντίληψη πόνου και συμπεριφορά στο φάσμα του αυτισμού (περίπου 1% των περιπτώσεων αυτισμού). Η διάγνωση βασίζεται στα τυπικά κλινικά ευρήματα και στην ανίχνευση στον μοριακό καρυότυπο (array-CGH analysis) ετερόζυγου ελλείμματος στο χρωμόσωμα 22, στη θέση 22q13.3 στην οποία περιλαμβάνεται μεταξύ άλλων γονιδίων και το γονίδιο SHANK3 ή μέρος αυτού. Η γενετική διάγνωση πρέπει να συμπληρωθεί και με απλό καρυότυπο για την πιθανότητα ύπαρξης δακτυλιοειδούς χρωμοσώματος 22. Το σύνδρομο Phelan-Mc Dermid προκύπτει και από μετάλλαξη του γονιδίου SHANK3 και όχι έλλειψη αυτού. Η διάγνωση σε αυτήν την περίπτωση γίνεται με μοριακή ανάλυση DNA. Τα παιδιά αυτά χρειάζονται πρώιμη ειδική ιατρική υποστήριξη και ειδική αγωγή.

  5. Σύνδρομο μικροελλείμματος 1p36

    To σύνδρομο μικροελλείμματος 1p36 έχει συχνότητα 1:5000 γεννήσεις και είναι από συχνότερες διαταραχές των τελικών άκρων των χρωμοσωμάτων. Χαρακτηρίζεται από τυπικά κρανιοπροσωπικά χαρακτηριστικά όπως ευθέα φρύδια, εμβυθισμένους οφθαλμούς, υποπλασία μέσης γραμμής, πλατιά ρινική γέφυρα μακρύ φίλτρο, προτεταμένο πηγούνι, μεγάλη πρόσθια πηγή με καθυστερημένη σύγκλειση, μικροβραχυκεφαλία, επίκανθο και ανώμαλα πτερύγια ώτων με χαμηλή θέση και οπίσθια κλίση. Στα άκρα παρατηρούνται βραχυδακτυλία και καμπτοδακτυλία και μικρά πέλματα. Η αναπτυξιακή καθυστέρηση/νοητική υστέρηση είναι ποικίλου βαθμού, ενώ υποτονία παρουσιάζει το 95% των παιδιών. Σπασμοί απαντώνται σε μισά περίπου παιδιά. Συνοδά προβλήματα μπορεί να είναι δομικές εγκεφαλικές ανωμαλίες (88%), καρδιομυοπάθεια, οφθαλμολογικά προβλήματα, βαρηκοΐα, σκελετικές ανωμαλίες, ανωμαλίες των έξω γεννητικών οργάνων και των νεφρών. Η διάγνωση τίθεται από τα κλινικά ευρήματα και επιβεβαιώνεται από την ανίχνευση ελλείμματος στο απώτερο άκρο του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος 1(1p36). Aνάλογα με το μέγεθος του ελλείμματος (έως και 30 Mb) μπορεί να χρησιμοποιηθεί συμβατικός καρυότυπος G-Banding, FISH ή μοριακός καρυότυπος (array-CGH analysis). Για την αντιμετώπιση των πασχόντων απαιτούνται ειδικά προγράμματα αποκατάστασης και εκπαίδευσης.

Accessibility