Μονογονιδιακές γενετικές παθήσεις

Οι μονογονιδιακές παθήσεις είναι οι πιο καλά κατανοητές γενετικές διαταραχές, δεδομένου του ξεκάθαρου μενδέλειου τρόπου κληρονόμησης (επικρατούς ή υπολειπόμενου) και της σχετικά απλής αιτιολογίας. Μεμονωμένα, οι γενετικές παθήσεις είναι σπάνιες, αλλά λόγω του μεγάλου αριθμού τους (>7000) συνολικά επηρεάζουν πάρα πολλούς ανθρώπους. Στον ελληνικό πληθυσμό τα συχνότερα μονογονιδιακά νοσήματα με βάση το ποσοστό φορέων είναι η β-μεσογειακή αναιμία, η κυστική ίνωση και η νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA).

Παρά το γεγονός ότι πολλές παθήσεις προκαλούνται από βλάβη ενός μόνο γονιδίου, μεταλλάξεις διαφορετικών γονιδίων μπορούν να έχουν ως αποτέλεσμα την ίδια νόσο, αλλά με διαφορετική πορεία και βαρύτητα. Επίσης, μία συγκεκριμένη μετάλλαξη μπορεί να έχει αποτέλεσμα ελαφρώς διαφορετικούς φαινοτύπους κάθε φορά. Με τον όρο φαινότυπο εννοούμε το σύνολο των μορφολογικών και βιοχημικών και χαρακτηριστικών του ατόμου, ως αποτέλεσμα της έκφρασης των γονιδίων που φέρει. Στον τελικό φαινότυπο συνεισφέρουν όμως και οι επιδράσεις του περιβάλλοντος, καθώς και άλλες επίκτητες αλλαγές στο γονιδίωμα (επιγενετικές τροποποιήσεις).

Για πολλές μονογονιδιακές διαταραχές γίνεται μοριακή ανάλυση του υπεύθυνου γονιδίου με αλληλούχιση της πρωτοταγούς δομής του DNA (DNA sequencing). Στη νεότερη κλινική πράξη όμως έχουν εισέλθει τεχνικές όπως η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (Next Generation Sequencing, NGS), που επιτρέπουν σε σύντομο χρόνο την αλληλούχιση ομάδων γονιδίων (NGS panels), ή ακόμα έλεγχο όλων των κωδικοποιουσών περιοχών του γονιδιώματος (Whole Exome Sequencing, WES), έλεγχο των κωδικοποιουσών περιοχών σχετιζομένων με γνωστά νοσήματα (Clinical Exome Sequencing, CES) και ακόμα πιο λεπτομερώς όλου του ανθρώπινου γονιδιώματος (Whole Genome Sequencing, WGS).

Συχνά απαντούμενες μονογονιδιακές γενετικές παθήσεις είναι:

  1. Σύνδρομο Εύθραυστου-Χ ( Fragile-X syndrome)-Διαταραχές γονιδίου FMR1

    Oι διαταραχές του γονιδίου FMR1 περιλαμβάνουν το σύνδρομο του Εύθραυστου-Χ (Fragile –X syndrome, FXS), την αταξία/τρόμο που σχετίζεται με το Εύθραυστο-Χ (fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS) και την πρωτοπαθή ωοθηκική ανεπάρκεια που σχετίζεται με το εύθραυστο-Χ (fragile X-associated primary ovarian insufficiency, FXPOI). Το FXS απαντάται συνήθως σε άρρενα άτομα με μετάλλαξη του FMR1 γονιδίου του χρωμοσώματος Χ. Αποτελεί την κύρια μονογονιδιακή διαταραχή αναπτυξιακής καθυστέρησης/νοητικής υστέρησης στα αγόρια και χαρακτηρίζεται από ειδικό πρότυπο συμπεριφοράς και προσωπείο που καθίσταται πιο σαφές με την πάροδο της ηλικίας. Συγκεκριμένα, τα παιδιά αυτά εντάσσονται στις διαταραχές αυτιστικού φάσματος κατά 50-70% και εμφανίζουν υποτονία, μακρύ πρόσωπο με προέχοντα ώτα και μακροορχιδισμό στην εφηβεία, στραβισμό, σπασμούς, διαταραχές ύπνου και σκολίωση. Τα ετερόζυγα θήλεα άτομα με FXS έχουν σε μικρότερη συχνότητα και ηπιότερα συμπεριφορικά και κλινικά συμπτώματα. Η διαταραχή FXTAS παρατηρείται σε άτομα που φέρουν προμετάλλαξη του FMR1 γονιδίου και έχει καθυστερημένη έναρξη (>60 ετών) με προοδευτική παρεγκεφαλιδική αταξία και τρόμο σκοπού ακολουθούμενη από σταδιακή εγκατάσταση γνωστικού ελλείμματος. Προσβάλλει κυρίως άρρενα άτομα (40%) και λιγότερο ετερόζυγα θήλεα (20%). Η διαταραχή FXPOI ορίζεται ως υπεργοναδοτροφικός υπογοναδισμός πριν την ηλικία των 40 ετών και καταλήγει σε ανεπάρκεια των ωοθηκών και πρόωρη εμμηνόπαυση και παρατηρείται στο 20% των γυναικών με FMR1 προμετάλλαξη. Η διάγνωση των διαταραχών του FMR1 γονιδίου γίνεται μέσω της χρήσης ειδικών μοριακών τεχνικών που ανιχνεύουν την επέκταση της επανάληψης τριπλέτας νουκλεοτιδίων CGG στο γονίδιο FMR1 που εντοπίζεται στο 5’ άκρο του Χ χρωμοσώματος X (Xq28.3). Φυσιολογικά η τριπλέτα CGG παρουσιάζει 5-40 επαναλήψεις. Στην πλήρη μετάλλαξη που παρατηρείται στο FXS ανευρίσκονται >200 CGG επαναλήψεις, ενώ ως προμετάλλαξη ορίζεται ο αριθμός επαναλήψεων 55-200 και συνδέεται με τις διαταραχές FXTAS και FXPOI. Η αντιμετώπιση του FXS είναι υποστηρικτική και ανάλογη με τα εκάστοτε συμπτώματα

  2. Σύνδρομο Marfan

    To σύνδρομο Marfan είναι μια συστηματική διαταραχή του συνδετικού ιστού με μεγάλο βαθμό κλινικής ποικιλομορφίας και αποτελεί ένα κλινικό συνεχές που κυμαίνεται από ήπια κλινική εικόνα (ευρήματα σ. Marfan σε ένα ή λίγα συστήματα) έως σοβαρή και ταχέως εξελισσόμενη πολυοργανική νόσο από τη νεογνική ηλικία. Οι κύριες εκδηλώσεις αφορούν το καρδιαγγειακό σύστημα, το μυοσκελετικό σύστημα και τους οφθαλμούς. Οι εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό σύστημα είναι οι πιο σοβαρές και συμβάλλου σε αυξημένη θνητότητα και θνησιμότητα αν δεν τεθούν υπό παρακολούθηση εξαρχής και περιλαμβάνουν διάταση της αορτής στο επίπεδο των κόλπων Valsalva, πρόπτωση μιτροειδούς με ή χωρίς ανεπάρκεια, πρόπτωση τριγλώχινος και διάταση της πνευμονικής αρτηρίας. Στο μυοσκελετικό σύστημα παρατηρείται συνήθως οστική υπερανάπτυξη, υπερελαστικότητα αρθρώσεων, υψηλό ανάστημα με δυσαναλογία κορμού-άκρων, ανωμαλίες θωρακικού κλωβού (εισολκή στέρνου ή τροπιδοειδής θώρακας) και σκολίωση που μπορεί να είναι ταχέως εξελισσόμενη. Από τους οφθαλμούς είναι συνηθισμένη η μυωπία και η εκτοπία φακών (60%). Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αποκόλλησης αμφιβληστροειδούς, γλαυκώματος και πρώιμου καταρράκτη. Η διάγνωση τίθεται με την ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο FBN1 της φιμπριλλίνης σε ασθενή που όμως να πληρεί και ειδικά κλινικά κριτήρια που έχουν θεσπιστεί για το σ. Marfan. H αντιμετώπιση γίνεται από ομάδα ειδικών (κλινικό γενετιστή, καρδιολόγο/καρδιοχειρουργό, ορθοπεδικό και οφθαλμίατρο). Επί διάγνωσης σ. Marfan, συστήνεται ανίχνευση φορέων στην οικογένεια ώστε να εισέλθουν σε πρόγραμμα παρακολούθησης της υγείας τους. Το σ. Marfan είναι αυτοσωμική επικρατής διαταραχή.

  3. Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (Νeurofibromatosis Type 1, NF1)

    H νευροϊνωμάτωση 1 (NF1) είναι αυτοσωμική επικρατής, εξελισσόμενη και ετερογενής νόσος που χαρακτηρίζεται από πολλαπλές café au lait κηλίδες, φακίδες στη μασχαλιαία και βουβωνική περιοχή, δερματικά νευροϊνώματα και οζίδια Lisch στην ίριδα του οφθαλμού. Περίπου οι μισοί ασθενείς παρουσιάζουν δικτυωτά (plexiform) νευροϊνώματα, με αρκετά από αυτά να εντοπίζονται σε εσωτερικά όργανα. Επισης, οι μισοί περίπου ασθενείς παρουσιάζουν μαθησιακές δυσκολίες. Σπανιότερες, αλλά δυνητικά σοβαρότερες εκδηλώσεις είναι οι όγκοι (γλοιώματα) του οπτικού νεύρου και του υπόλοιπου κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), οι κακοήθεις όγκοι του περιβλήματος των περιφερικών νεύρων, η σκολίωση, η δυσπλασία κνήμης και οι αγγειοπάθειες. H διάγνωση της NF1 γίνεται κυρίως με κλινικά κριτήρια. Η γενετική διάγνωση γίνεται με μοριακή ανάλυση DNA του γονιδίου (sequencing) NF1 για ανεύρεση παθογόνων μεταλλάξεων. Πρέπει να σημειωθεί ότι 50% των πασχόντων φέρουν καινούρια μετάλλαξη (de novo). H αντιμετώπιση είναι πολυσυστηματική, ενώ η συστηματική παρακολούθηση γίνεται με ειδικά πρωτόκολλα για την έγκαιρη ανεύρεση ιδίως των όγκων.

  4. Σύνδρομο Noonan

    To σύνδρομο Noonan (NS) κληρονομείται κυρίως με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο. Χαρακτηρίζεται από ειδικό προσωπείο, κοντό ανάστημα, συγγενή καρδιοπάθεια (20-50%) και αναπτυξιακή καθυστέρηση άλλοτε άλλου βαθμού. Η καρδιοπάθεια έγκειται κυρίως σε στένωση ή και δυσπλασία της πνευμονικής βαλβίδας (20-50%), μυοκαρδιοπάθεια (20-30%) και μεσοκολπικό/μεσοκοιλιακό έλλειμμα. Τα παιδιά αυτά παρουσιάζουν επίσης ευρύ τράχηλο με πτερύγια, ανωμαλίες θώρακα, κρυψορχία, διαταραχές πήξης, λεμφικές δυσπλασίες και οφθαλμικές ανωμαλίες. Περίπου 25% των παιδιών αυτών παρουσιάζουν ήπια αναπτυξιακή καθυστέρηση και μαθησιακές δυσκολίες. Η διάγνωση γίνεται από την κλινική εικόνα και επιβεβαιώνεται με τις γενετικές εξετάσεις. 50% των πασχόντων φέρει μετάλλαξη στο γονίδιο PTPN11, 13% περίπου στο SOS1, 5% στο RAF1 και RIT1 αντίστοιχα και <5% στο ΚRAS. Παθογόνες παραλλαγές γονιδίων (pathogenic variants) στα γονίδια BRAF, LZTR1, MAP2K1, και NRAS συμβάλλουν <1% στο φαινότυπο Noonan. Λόγω της πολλαπλής συμμετοχής γονιδίων γίνεται ανάλυση με ειδικό NGS panel ή CES ή WES. Η ομάδα αυτή γονιδίων ανήκει στη βιοχημική οδό RAS-MAPK και δίδει γένεση σε μία πλειάδα παρόμοιων με το NS νόσους οι οποίες είναι γνωστές ως RASopathies. H αντιμέτωπιση των εκδηλώσεων γίναται ανάλογα με τα συστήματα που προσβάλλονται με έμφαση στις καρδιολογικές επιπλοκές.

  5. Rett syndrome-διαταραχές γονιδίου MECP2

    Οι διαταραχές του γονιδίου MECP2 κληρονομούνται με το φυλοσύνδετο τρόπο κληρονομικότητας, καθώς το γονίδιο αυτό εντοπίζεται στο Χ χρωμόσωμα στην περιοχή Xq28. Σχεδόν 99% των περιπτώσεων είναι τυχαίες και σποραδικές. Το φάσμα των διαταραχών του γονιδίου MECP2 στα θήλεα κυμαίνεται από το κλασικό και άτυπο σύνδρομο Rett έως απλές μαθησιακές δυσκολίες. Στα άρρενα άτομα το φάσμα κυμαίνεται από σοβαρή νεογνική εγκεφαλοπάθεια, σύνδρομο PPM-X (πυραμιδικά σημεία, παρκινσονισμό και μακροορχιδισμό) έως σοβαρή συνδρομική ή μη συνδρομική αναπτυξιακή καθυστέρηση. Στα άρρενα άτομα περιγράφεται επίσης και μια διαταραχή που προκύπτει από MECP2 μικροδιπλασιασμό με προεξάρχουσα την σπαστικότητα των κάτω άκρων. Το κλασικό σύνδρομο Rett είναι μια προοδευτική νευροαναπτυξιακή διαταραχή που συναντάται κυρίως σε κορίτσια και χαρακτηρίζεται από εμφανώς φυσιολογική ψυχοκινητική ανάπτυξη τους πρώτους 6 με 18 μήνες ζωής, ακολουθούμενη από μικρή περίοδο στασιμότητας και κατόπιν από ταχεία παλινδρόμηση των γλωσσικών και κινητικών ικανοτήτων και τελικά μεγάλη περίοδο σταθερότητας. Κατά τη διάρκεια της φάσης ταχείας παλινδρόμησης εγκαθίστανται επαναληπτικές, στερεοτυπικές κινήσεις των χεριών, κρίσεις κλάματος και κραυγών, έντονες φοβίες, τρισμός οδόντων, επεισόδια άπνοιας/υπέρπνοιας, τρόμος σπασμοί και επίκτητη μικροκεφαλία που αντανακλά το μέγεθος συρρίκνωσης της εγκεφαλικής μάζας. Θεωρείται κύρια αιτία αυτιστικών διαταραχών στα κορίτσια. Η διάγνωση μιας διαταραχής του γονιδίου MECP2 γίνεται μέσω της μοριακής ανάλυσης DNA (αλληλούχιση DNA σε συνδυασμό με ποσοτική ανάλυση MLPA για έλλειψη ολόκληρων τμημάτων (εξονίων) του γονιδίου). Η αντιμετώπιση είναι κυρίως συμπτωματική για διασφάλιση κυρίως της καλύτερης δυνατής ποιότητας ζωής των ασθενών και αποφυγής περαιτέρω επιδείνωσης. Απαιτεί διεπιστημονική προσέγγιση που περιλαμβάνει και ψυχοκοινωνική στήριξη της οικογένειας.

Accessibility